Гістологічна оцінка відповіді пухлини на хіміо-.променеву терапію .

01.09.2015

Гістологічна оцінка відповіді пухлини на хіміо-/променеву терапію

Резюме. Оцінка відповіді пухлини на лікування (ОО) є важливим критерієм ефективності хіміо-/променевої терапії і прогнозу онкологічного захворювання. Променеві та клінічні методи, надаючи цінну інформацію, все ж не дають повної характеристики ОО і повинні бути доповнені гістологічним дослідженням, яке, крім детальної оцінки ефективності терапії, значно підвищує достовірність прогнозу. Основним гістологічним параметром при оцінці ОО на сьогодні є обсяг зберегли життєздатність пухлинних елементів. Однак розуміння того, що для характеристики ОО важлива не тільки оцінка обсягу резидуальних пухлинних елементів, але й інших ознак, що змушує дослідників шукати шляхи для створення систем багатофакторного аналізу ОО, придатних для широкого повсякденного використання в медичній практиці.

Гістологічна оцінка відповіді пухлини на хіміо-.променеву терапію .

Відповідь пухлини на лікування (ОО) являє собою комплекс індукованих протипухлинною терапією альтеративно-деструктивних змін в новоутворенні. Його оцінка має особливе значення для визначення ефективності неоад’ювантної терапії, яка завоювала принципово важливе місце при лікуванні злоякісних новоутворень [38, 49]. Вона покращує виживаність хворих з резектабельними і допомагає конвертувати частину пацієнтів з початково неоперабельними пухлинами до резектабельного статусу [22, 56]. Передопераційна променева/хіміотерапія може змінити Т і N статус захворювання. Це досягається за рахунок зменшення, в тій чи іншій мірі, розмірів та інвазії пухлини аж до повної елімінації її елементів, у тому числі і в лімфатичних вузлах. Така регресія пухлини зі зниженням порівняно з передопераційної T/N-категорії використовується для оцінки ОО[41, 50, 51, 70]. Зменшення розмірів пухлини стали розглядати як ознаки її радіо — або химиочувствительности, а також як важливий прогностичний фактор[24, 31, 35, 54, 63], корелює з виживаності онкологічних хворих [62, 72].

Для оцінки ОО використовують насамперед променеві методи, з допомогою яких реєструють зменшення розмірів пухлини, а також можуть застосовувати методи виявлення в крові онкомаркерів [1, 3] та ряду інших показників (лактатдегідрогенази [6, 60], кальцію [7, 46], фосфору [18]).

У 1981 р. ВООЗ була прийнята клінічна класифікація ступенів ОО, заснована на зміні лінійних розмірів новоутворення, які визначаються променевими методами дослідження [57]. У 2000 р. вона була переглянута і представлена як критерії оцінки відповіді солідних пухлин (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — RECIST), в якій стали використовувати двомірні вимірювання замість тривимірних, зменшено кількість вимірюваних вогнищ, зняті критерії прогресії [71]. У відповідності з цією класифікацією розрізняють:

  • повна відповідь (Complete Response — CR) — повне зникнення всіх пухлинних поразок протягом 4 тижнів з моменту документації повної відповіді;
  • часткову відповідь (Partial Response — PR) — зменшення, порівняно з вихідним на 50% і більш, суми вимірювань 2 великих перпендикулярних діаметрів, що визначається в 2 спостереженнях принаймні протягом 4 тижнів. При цьому повинні бути відсутні ознаки прогресування захворювання;
  • прогресування захворювання (Progressive Disease — PD) — збільшення розмірів пухлини, поява будь-якого нового вогнища або нового випоту, або асциту, пов’язаного з пухлиною;
  • стабілізація захворювання (Stable Disease — SD) — невідповідність критеріям CR або PR при відсутності PD.

Подальша еволюція RECIST привела до створення у 2008 р. її нової версії 1.1 [37], яка відрізняється як граничними значеннями кількісних показників, так і збільшенням кількості оцінюваних параметрів, ранжування їх значущості. Так, RECIST 1.1 включає оцінку основних (target lesions) і додаткових (non-target lesions) вогнищ пухлинного ураження (зростання).

Оцінка основних осередків (кількісна) здійснюється за критеріями:

  • CR. зникнення усіх основних осередків. Будь збільшених лімфатичних вузлів (основних або додаткових) повинен мати коротку вісь менше 10 мм;
  • PR. зменшення суми діаметрів основних осередків не менш ніж на 30%;
  • PD. збільшення на 20% і більше суми діаметрів основних осередків, що в абсолютному вираженні становить не менше 5 мм; поява одного або кількох нових вогнищ;
  • SD. невідповідність критеріям CR або PR при відсутності PD.

Оцінка додаткових вогнищ (якісна):

  • CR. зникнення всіх додаткових вогнищ і нормалізація рівня пухлинних маркерів. Всі лімфатичні вузли повинні мати розмір менше 10 мм по короткій осі;
  • Non-CR /Non-PD. збереження одного або декількох основних осередків та/або збереження рівня пухлинного маркера вище норми;
  • PD. однозначна прогресія додаткових вогнищ, поява одного або кількох нових вогнищ.

Однак променеві та інші методи оцінки ОО обмежені у своїй здатності забезпечити точну інформацію про Т і N категоріях, і при відповіді, розцінені як повний променевими методами, часто гістологічно в операційному матеріалі виявляються елементи пухлини[29, 45, 52, 65, 71].

При спробі показати наявність резидуальних пухлинних елементів за допомогою біопсії, яка порівняно легко здійсненна і має мало ускладнень, виявили їхню низьку достовірність [23, 52, 61]. Поруч дослідників продемонстровано, що 35-50% випадків, коли при ребиопсиях не виявляли пухлинних елементів, їх виявляли у резецированном матеріалі[27, 33, 64, 67].

Таким чином, променеві та клінічні методи, надаючи цінну інформацію, все ж не підходять для визначення повної ліквідації первинної пухлини, що передбачає повну відсутність пухлинних клітин після неоад’ювантної хіміо-/променевої терапії. Крім того, достовірність прогнозу як при повній, так і неповної регресссии пухлини суттєво підвищується при гістологічної оцінки ОО. Отже, достовірна оцінка ГО повинна включати гістологічне дослідження операційного матеріалу.

Гістологічна оцінка ГО на території пострадянських держав найчастіше іменується лікувальним патоморфозом[2, 4, 19].

З метою підвищення інформативності оцінки ОО був розроблений ряд гістологічних систем, що базуються на кількісних або якісних критеріях, а також їх поєднанні. В основу всіх систем гістологічної оцінки ОО лягло визначення ступеня клітинної пухлини та розповсюдженості в ній некротичних змін. На жаль, некроз пухлини з працею піддається кількісному визначенню, і більшість дослідників не оцінює цей показник. Незважаючи на методологічні відмінності запропонованих класифікацій, всі автори підкреслюють, що повний ОО означає повну відсутність пухлинних клітин в досліджуваному матеріалі. Основна увага в існуючих шкалах оцінки ОО, насамперед, приділяється визначенню відносної частини пухлини, що зберегла життєздатність, і/або ступеня його пошкодження. Прогноз ж захворювання залежить не тільки від обсягу зберегла життєздатність пухлинної тканини, але і від її потенційних біологічних властивостей.

При оцінці ОО необхідно також враховувати, що в пухлинах, що не зазнали хіміо-/променевої терапії, з мінімальним поперечником 3 см і більше дистрофічні і некротичні зміни можуть охоплювати 30% і більше їх обсягу. Це вимагає критичного ставлення до ОО в цих межах і екстраполяції даних на подібні пухлини, що не зазнали антибластемному лікування.

Всі гістологічні класифікації ОО вимагають, щоб оцінка резидуальних пухлинних елементів здійснювалася на максимально інформативному матеріалі[4, 5, 27, 29, 33, 45, 52, 65, 67, 71]. Так, для первинної пухлини найбільш інформативним є дослідження зразків резекції. При цьому максимальної уваги і ретельного дослідження заслуговують ті випадки, в яких після лікування клінічними і променевими методами, а також при візуальній оцінці резецированного матеріалу пухлина не виявляється.

Однією з перших гістологічних класифікацією вираженості ОО (лікувального патоморфозу) була схема, запропонована Е.Ф. Лушниковым [11, 12, 13], згідно якої виділяють 4 ступеня лікувального патоморфозу, що характеризуються наступними ознаками:

  • I (слабкий) — дистрофічні зміни окремих пухлинних клітин;
  • II (помірний) — поява вогнищ некрозу і дистрофічні зміни пухлинних клітин;
  • III (виражений) — великі поля некрозу, різко виражені дистрофічні зміни пухлинних клітин, зберігають життєздатність нечисленні пухлинні клітини;
  • IV (різко виражений, повний) — відсутність пухлинних елементів.

Однією з найбільш поширених методик оцінки лікувального патоморфозу на пострадянському просторі стала схема Р. А. Лавниковой [8, 9, 10]. Вона заснована на врахуванні зміни загальної структури пухлини на тканинному (співвідношення строма/паренхіма, структурна атипія) і клітинному рівні (ступінь дистрофії та поліморфізму клітин, мітотична активність). Дана класифікація виділяє 4 ГО ступеня:

  • I ступінь — більше 50% пухлинної паренхіми збережено;
  • II ступінь — збережено 20-50% пухлинної паренхіми;
  • III ступінь — до 20% паренхіми пухлини збереглося у вигляді окремих вогнищ;
  • IV ступінь — повна відсутність пухлинної паренхіми.

Для об’єктивізації оцінки лікувального патоморфозу за Р. А. Лавниковой використовується кількісний показник — індекс пошкодження (ІП), що розраховується за формулою:

де:

Пк — середній об’єм життєздатної пухлинної паренхіми (без лікування);

Пл — середній об’єм життєздатної пухлинної паренхіми (після лікування);

ІП — індекс пошкодження у відсотках (від 100 до 0).

Для визначення індукованих лікуванням некрозів в пухлинної тканини використовується формула:

де:

— кількість клітин в некрозі;

— загальна кількість пухлинних клітин;

— відсоток клітин у стані некрозу по відношенню до всіх пухлинних клітин.

Для злоякісних пухлин кісток A. Huvos [47, 48] була запропонована 4-ступінчаста схема ОО, де:

  • I ступінь: мінімальні, переважно внутрішньоклітинні, зміни в пухлині, загальна площа некротизованої пухлинної паренхіми не перевищує 50%;
  • II ступінь: некроз або організація некротизованої пухлини становить 50-90% її об’єму при наявності її життєздатних ділянок;
  • III ступінь: некроз або явища організації поширюються більш ніж на 90% об’єму пухлини при збереженні одиничних пухлинних клітин або їх груп, в тому числі з вираженими дистрофічними змінами;
  • IV ступінь: тотальний некроз або організація пухлини без гістологічно виявлені життєздатних пухлинних клітин.

Для оцінки ОО стравоходу була запропонована схема A. M. Mandard і співавторів [55] (табл. 1), яка в подальшому була успішно модифікована для метастазів у печінку [62]. Вона включає 5 ступенів регресії пухлини (Tumor Regression Grade — TRG) в залежності від наявності залишкових пухлинних клітин і ступеня фіброзу. На відміну від класифікації ВООЗ, яка робить відмінність між повним відповіддю і регресією пухлини більш ніж на 50%, ця система розрізняє ступеня, при яких обмежене число пухлинних клітин все ще ідентифікується. При оцінці ОО також враховуються якісні зміни пухлинних клітин, такі як вакуолізація та/або еозинофілія цитоплазми, явища пикноза ядер, некроз, а також ступінь запальної інфільтрації, в тому числі наявність гігантських клітин.

Таблиця 1 Ступеня регресії пухлини у відповідь на лікування за A. M. Mandard et al. (1994) [56]

Короткий опис статті: гістологію Оцінка відповіді пухлини на лікування (ОО) є важливим критерієм ефективності хіміо-/променевої терапії і прогнозу онкологічного захворювання. Променеві і гістологія,лікувальний патоморфоз,відповідь пухлини на лікування,Експериментальні дослідження, онкоморфология, онкоиммунология

Джерело: Гістологічна оцінка відповіді пухлини на хіміо-/променеву терапію | Клінічна онкологія

Також ви можете прочитати